• La utilización de leflunomida está contraindicada en pacientes con afectación de la función hepática. 
• Se han notificado de forma poco frecuente casos de daño hepático severo, algunos con desenlace de muerte, en pacientes tratados con leflunomida. La mayoría de los casos ocurrieron durante los seis primeros meses de tratamiento. Es por tanto esencial que se respeten estrictamente las recomendaciones para el control de la función hepática de los pacientes. 
• Deben determinarse los niveles de GPT (ALT) antes de iniciar el tratamiento, al menos mensualmente durante los seis primeros meses de tratamiento, y cada dos meses a partir de entonces. 
• En caso de detectarse una elevación de los niveles de GPT de 2 a 3 veces el límite superior normal, debe reducirse la dosis diaria a 10 mg y se deben determinar los niveles de transaminasas semanalmente. Si a pesar de estas medidas la elevación de GPT dos veces por encima del límite superior normal persiste o aumenta, se debe interrumpir el tratamiento con leflunomida. 
• Si aparece algún efecto adverso grave de leflunomida o si por cualquier otra razón se hace necesario eliminar rápidamente del organismo el metabolito activo de leflunomida (por ejemplo, en caso de embarazo, o cambio a otro DMARD potencialmente hepatotóxico como metrotexato) deben seguirse las recomendaciones para el seguimiento y procedimientos de lavado que se describen más adelante (ver Anexo) y en la ficha técnica. 
• No se recomienda el tratamiento concomitante con metrotexato o con otros medicamentos potencialmente hepatotóxicos, ya que aumenta el riesgo de reacciones hepáticas graves. Si fuera necesario sustituir el tratamiento con leflunomida por otra terapia con un DMARD con potencial hepatotóxico, deberán respetarse los procedimientos de seguimiento y lavado recomendados." 

P E T I C I O N:
    1.- Considerar a la brevedad la eliminación de los registros sanitarios autorizados a la substancia leflunomida, o bien la restricción pública de su uso, dado los severos efectos adversos denunciados y que han dado origen a esta solicitud.
    2.- Revisar y dar a conocer las bases objetivas, científicas, del proceso de estudio, aprobación, revisión y registro sanitario de los nuevos medicamentos.
    3.- Formación de un Comité de Observación Medicamentosa, independiente del ISP, que actúe como consejo nacional asesor del Ministro de Salud, integrado tanto a una base técnica y como a los representantes de los consumidores.
  Dada la importancia que reviste para la salud pública el tema planteado, y la responsabilidad que recae en el Instituto de Salud Pública, es que rogamos encarecidamente a la Sra. Directora dar pronto curso a esta solicitud.
  Agradeciendo su especial atención, 
  Sin otro particular, saludan muy atentamente a Ud.

  Luis Valenzuela Rodríguez                            Sergio Córdova Valle                                             Isabel Lincolao
  Instituto Estudios Salud Natural de Chile    Asociación de Salud Natural de Chile A.G.      Liga de Consumidores Conscientes de Chile ANEXOS:
ANEXOS
1. Antecedentes sobre la leflunomina.
2. Riesgos y reacciones adversas de la leflunomida.
3. Alternativa Natural para la AR.
ANTECEDENTES:
- Documento de Public Citizen, 28-mar-2002. 
http://www.citizen.org/hot_issues/issue.cfm?ID=256
http://www.citizen.org/pressroom/release.cfm?ID=1067
http://www.citizen.org/documents/1614.pdf
- Agencia Española del Medicamento (Ref: 2001/01; 13 de marzo de 2001):
http://www.msc.es/agemed/csmh/notas/leflunomida.asp
- Fichas de P.R. Vademecum 2001.- Aventis. Fichas técnicas descriptivas:
http://www.aventis.com.gt/productos/productos_arava.asp
http://www.aventispharma.com.py/producto/prescrip_arava.html
- CNN en Español (edición 28-mar-2002)
http://www.cnnenespanol.com/2002/salud/03/28/artritis.reut/index.html

Basado en:Documento del Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos de España, "Leflunonida". Panorama Actual del Medicamento 2000, Vol.24, nº232 http://www.cof.es/pam232/nue_leflunomida.htm

La artritis reumatoide en la medicina convencional

  Las afecciones reumáticas forman un grupo de patologías cuyos elementos comunes son la producción de autoanticuerpos o anticuerpos frente a orgánulos (principalmente relacionados con el núcleo) de las células del propio individuo, así como de complejos inmunes y la presencia de mecanismos anómalos de inmunidad celular. Su etiología aún no está absolutamente determinada.
  La evolución clínica de este conjunto de enfermedades puede variar ampliamente a lo largo del tiempo y desarrollarse siguiendo pautas muy individualizadas. Las formas más comunes son la esclerodermia, el lupus sistémico eritematoso, la esclerosis sistémica progresiva, el síndrome de Sjögren, la enfermedad mixta del tejido conectivo y, especialmente, la artritis reumatoide de compromiso inflamatorio articular.   En términos estadísticos globales, aproximadamente el 30% de los pacientes con artritis reumatoide morirán como consecuencia de la enfermedad a lo largo de los siguientes 25 años tras su diagnóstico o primeras manifestaciones clínicas de la enfermedad. Las estimaciones sobre la esperanza de vida de los pacientes con artritis reumatoide indican diez años menos que cualquier otra persona. Por su parte, la supervivencia al cabo de cinco años de los pacientes afectados por la forma grave de la enfermedad, es de apenas un 50%.
  Los aspectos genéticos son determinantes en la artritis reumatoide, tanto en el inicio como en la perpetuación de la enfermedad. Por ejemplo, se ha observado en personas de raza blanca una asociación con varios subtipos del antígeno mayor de histocompatibilidad HDL-DR4.
  La aparición de la enfermedad viene determinada por la interacción de un agente causal, todavía no identificado, con un tipo específico de linfocitos T en una persona genéticamente susceptible. Existen algunas evidencias que sugieren que tal agente causal puede ser un de un agente infeccioso, como el virus de Epstein-Barr, un herpevirus causante de la mononucleosis infecciosa, o bien o algunos tipos de micobacterias (tuberculosis, complejo avium-intracellulare, etc).
   El mecanismo patogénico autoinmune se fundamenta en la aparición de autoantígenos en la articulación, dentro del seno de la respuesta inflamatoria. En la artritis reumatoide son frecuentes los autoantígenos como el Factor Reumatoide (FR) y los anticuerpos contra el colágeno de tipo II, típico del cartílago. El Factor Reumatoide es un anticuerpo (generalmente, una inmunoglobulina de tipo M) contra las inmunoglobulinas de tipo G del propio organismo. 
   La activación anómala de los linfocitos T en el sinovio es seguida por la proliferación de linfocitos B, responsables de la producción del FR. Este último está presente en el 80% de los pacientes con artritis reumatoide, pero es menos frecuente al principio, ya que apenas un 60% de los pacientes son positivos para este marcador biológico. No obstante, durante el primer año, los pacientes FR- acabarán haciéndose FR+. No parece que el FR juegue un papel patológico por sí mismo, sino más bien parece tratarse de un indicador de la existencia de destrucción tisular.
  Coincidiendo con la proliferación de los linfocitos en el seno del cartílago, éste sufre un proceso inflamatorio que cursa además con una proliferación de las propias células sinoviales. La cronificación de la sinovitis puede provocar que la membrana sinovial aumente hasta cien veces su peso, con lo que adquiere un comportamiento casi de tipo neoplásico, al que se denominado pannus, que es responsable de la destrucción del cartílago, los ligamentos y, en definitiva, del hueso subcondral. Todo este proceso degenerativo es consecuencia de la activación de los osteoclastos en el espacio articular, mediante diversas interleucinas, especialmente IL-1 e IL-6.
   En más de la mitad de los casos el comienzo de la enfermedad pasa desapercibido, con síntomas inespecíficos, como astenia, debilidad y miastenia. Las típicas manifestaciones inflamatorias y dolorosas articulares aparecen en estos casos más tarde. Suelen afectar en primer lugar y de forma simétrica a las articulaciones de ambas manos. 
   Un 70% de los pacientes son de carácter intermitente, con importantes remisiones parciales que llegan a ser incluso completas en muchos casos, y durante las cuales el paciente no suele precisar ningún tipo tratamiento. Otro 20% de los pacientes experimenta remisiones clínicas prolongadas; suelen ser formas de comienzo agudo e incluso pueden constar de un único brote de escasa duración en toda la vida. El restante 10% está formado por pacientes progresivos, con un patrón evolutivo muy agresivo.
   Las articulaciones más frecuentemente afectadas son, en orden descendente, las de la mano y muñeca, pie, rodillas, hombros, caderas y codos. Pero además de la inflamación y del dolor articular, existen otras manifestaciones de carácter extraarticular, muchas tan importantes y casi tan frecuentes como las anteriores. Las más comunes (20-25% de los pacientes) son los nódulos reumatoides, pequeños quistes formados por una zona central necrótica, rodeada de histiocitos, células epitelioides e infiltrado inflamatorio. Cuando son subcutáneos tienen una localización preferentemente en las zonas de apoyo físico, especialmente el codo. Pueden ser únicos o formar grupos, y su tamaño oscila entre algunos milímetros y dos centímetros o más de diámetro. Suelen ser indoloros.
   Es relativamente frecuente que los pacientes con artritis reumatoide presentan asociadas otras patologías, generalmente por amiloidosis secundaria, dando lugar alteraciones renales (proteinuria), cardíacas (insuficiencia cardíaca) e intestinales (diarrea). Asimismo, un 25% de los pacientes padecen también el síndrome de Sjögren.
  Es habitual la presencia de anemia, generalmente de tipo normocrómico (glóbulos rojos con contenido normal de hemoglobina) y normocítico (glóbulos de tamaño y forma normales), lo cual es típico de cualquier condición inflamatoria de carácter crónico.

La molécula leflumonamida  
 

  Según la literatura especializada, una de las vías farmacológicas puestas en el mercado consiste en el bloqueo más o menos selectivo de las funciones inductoras y proliferativas de los linfocitos T y B implicados en la patogénesis de la artritis reumatoide. Esta es la línea seguida por la leflunomida.
  La leflunomida es un derivado isoxazólico con una función de tipo carboxamida. No está química ni farmacológicamente relacionado con otros medicamentos antirreumáticos. Su metabolito activo, el M₁ es una malonitrilamida, producida por la apertura del anillo isoxazólico, que actúa como el auténtico inhibidor de la dihidroorato deshidrogenasa (DHODH). 
  Su nombre químico es N-(4'-trifluorometylfenil)-5-metilisoxasole-4 carboxamida y la formula empírica es C12H9F3N2O2, con peso molecular 270,2.
  La actividad farmacológica de la leflunomida depende de su transformación metabólica en un producto conocido como M₁ (A77 1726), que actúa fundamentalmente como un inhibidor del enzima mitocondrial dihidroorotato deshidrogenasa (DHODH), que cataliza un paso clave en la síntesis "de novo" de bases nucleicas pirimidínicas. También parece que el metabolito M₁ de la leflunomida es capaz de afectar a algunos receptores celulares de factores de crecimiento y de citocinas asociados a enzimas con actividad de tipo tirosina cinasa.
   Los requerimientos metabólicos de nucleósidos y de sus correspondientes bases nucleicas pueden ser cumplimentados mediante la dieta o por síntesis de novo a partir de precursores. Sin embargo, la capacidad para reutilizar o reconvertir nucleótidos a partir de restos de ácidos nucleicos propios, permite que el organismo humano pueda prescindir prácticamente de la obtención de bases purínicas y pirimidínicas a partir de los alimentos. De hecho, la vía de la reutilización constituye la principal fuente de nucleótidos para la síntesis de ADN, ARN y cofactores enzimáticos (AMP, ATP, GMP, etc). 
   Esto es así para la mayoría de las células humanas, pero no tanto para los linfocitos.
   El bloqueo de la síntesis "de novo" de pirimidinas en los linfocitos T y B es capaz de interferir con la síntesis proteica y de ARN en estas células, activando las moléculas sensoras que bloquean la progresión del ciclo celular en la fase G₁ (crecimiento). Esto se manifiesta como un efecto fundamentalmente citoestático. Este efecto es capaz de bloquear la acción combinada de los linfocitos T y B, dando lugar a la reducción de la destrucción de los cartílagos inducida por citocinas e inmunoglobulinas (anticuerpos), junto con una atenuación del proceso inflamatorio.
   Además de los efectos comentados, M₁ parece desarrollar efectos antiinflamatorios por sí mismo, al reducir la liberación de histamina e inhibir la inducción de la ciclooxigenasa 2 (COX 2). Asimismo, algunos estudios experimentales han mostrado que tras la administración de leflunomida se produce una reducción de los procesos de activación, proliferación, agregación y adhesión de los monocitos, tanto periféricos como sinoviales.
   La leflunomida no es precisamente un medicamento incouo, sino que presenta un perfil toxicológico nada desdeñable, con algunos efectos adversos moderadamente importantes. Así, se ha observado una mayor incidencia de diarrea, alopecia, hipertensión, pérdida de peso, erupciones cutáneas y leucopenia que con sulfasalazina y con metotrexato. No son infrecuentes las infecciones respiratorias (20%), las náuseas y las cefaleas (15%), así como las dispepsias y las elevaciones de los enzimas hepáticos (10%).
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BIBLIOGRAFÍA
- Fox RI, Herrmann ML, Frangou CG, et al. Mechanism of action for leflunomide in rheumatoid arthritis. Clin Immunol 1999; 93(3): 198-208.
- Furst DE. Leflunomide, mycophenolic acid and matrix metalloproteinase inhibitors. Rheumatology (Oxford) 1999; 38 Suppl 2: 14-8.
- Infante R, Lahita RG. Rheumatoid arthritis. New disease-modifying and anti-inflammatory drugs. Geriatrics 2000; 55(3): 30-2.
- Leung H, Hurley F, Strand V. Issues involved in a metaanalysis of rheumatoid arthritis radiographic progression. Analysis issues. J Rheumatol 2000; 27(2): 544-8.
- Olsen NJ, Strand V, Kremer JM. Leflunomide for the treatment of rheumatoid arthritis. Bull Rheum Dis 1999; 48(8): 1-4.
- Prakash A, Jarvis B. Leflunomide: a review of its use in active rheumatoid arthritis, Drugs 1999; 58(6): 1137-64.
- Schiff MH. Leflunomide versus methotrexate: a comparison of the European and American experience. Scand J Rheumathol Suppl 1999; 112: 31-5.
- Sharp JT, Strand V, Leung H, et al. Treatment with leflunomide slows radiographic progression of rheumatoid arthritis: results from three randomized controlled trials of leflunomide in patients with active rheumatoid arthritis. Leflunomide Rheumatoid Arthritis Invetigators Group. Arthritis Rheum 2000; 43(3): 495-505.
- Smolen JS. Efficacy and safety to the new DMARD leflunomide: comparison to placebo and sulfasalazine in active rheumatoid arthritis. Scand J Rheumatol Suppl 1999; 112: 15-21.
- Tugwell P, Wells G, Strand V, et al. Clinical improvement as reflected in measures of function and health-related quality of life following treatment with leflunomide compared with methotrexate in patients with rheumatoid arthritis: sensivity and relative efficiency to detect a treatment effect in a twelve-month, placebo-controlled trial. Leflunomide Rheumatoid Arthritis Investigators Group. Arthritis Rheum 2000; 43(3): 506-14.

Riesgos y reacciones adversas de la leflunomida

Basado en Ficha técnica de Aventis.
Ver más antecedentes en: http://www.aventis.com.gt/productos/productos_arava.asp

RIESGOS

Hepatotoxicidad
En estudios clínicos, el tratamiento con Arava estuvo asociado con elevaciones de enzimas hepáticas, principalmente ALT (TGP) y AST (TGO), en un número significativo de pacientes; esos efectos fueron generalmente reversibles. La mayoría de elevaciones de transaminasas fueron leves (< 2 veces el valor normal) y usualmente se resolvió aún continuando el tratamiento. Elevaciones marcadas ( < 3 veces el valor normal) ocurrieron infrecuentemente y revirtieron con reducción de la dosis o discontinuación del tratamiento. Al menos controles de ALT (TGP) deberían de ser realizados al inicio y monitoreados inicialmente a intervalos de un mes, luego si se mantienen estables, a intervalos determinados según la situación clínica individual. 

Enfermedad hepática preexistente
Debido al posible riesgo de hepatotoxicidad aumentada y el papel del hígado en la activación, eliminación y reciclamiento de la droga, el uso de Arava no se recomienda en pacientes con daño hepático significativo o serología positiva para hepatitis B o C.

Malignidad
El riesgo de malignidad, particularmente transtornos linfoproliferativos, está aumentado con el uso de algunos medicamentos inmunosupresores. Hay un potencial de inmunosupresión con Arava.

Embarazo y lactante
Embarazo. En estudios animales, leflunomida puede incrementar el riesgo de muerte fetal o riesgo teratogénico cuando se administra a una mujer embarazada. Mujeres en riesgo potencial de embarazarse no deberían de iniciar tratamiento con Arava hasta que se excluya el embarazo y ha sido confirmado que ellas están utilizando métodos anticonceptivos apropiados. Antes de iniciar el tratamiento con Arava, las pacientes deben de estar totalmente informadas sobre el riesgo potencial serio. 

Madres lactantes. Según la ficha se desaconseja utilizarlo por madres lacatantes. No se conoce si Arava se excreta en la leche materna. Muchas drogas se excretan en la leche materna, y existe un potencial para reacciones adversas serias en infantes lactantes de madres en tratamiento con Arava. Por lo tanto debe decidirse si procede iniciar el tratamiento con Arava o bien elegir continuar con la lactancia, tomando en cuenta la importancia de la droga para la madre.

Uso en hombres. La información disponible no sugiere que Arava podría asociarse con un riesgo aumentado de toxicidad fetal mediada por el hombre. Sin embargo estudios en animales para evaluar este riesgo específico no han sido realizados. Para minimizar cualquier riesgo posible, los hombres que deseen ser padres deberían de considerar la discontinuación del tratamiento con Arava y tomar colestiramina 8g 3 veces al día por 11 días.

Insuficiencia Renal.
Estudios de dosis única en pacientes con diálisis demostraron una duplicación de la fracción libre de M1 en plasma. No hay experiencia clínica con uso de Arava en pacientes con daño renal. Debe tenerse precaución cuando se administra este medicamento en esta población.
Potencial de Inmunosupresión.
Aunque no hay experiencia clínica en el siguiente grupo de pacientes, Arava no se recomienda para pacientes con inmunodeficiencia severa, dysplasia de la médula ósea, o infecciones severas no controladas debido al potencial teórico de inmunosupresión. 

Vacunación.
No hay disponibles datos clínicos sobre la eficacia y seguridad de vacunaciones durante el tratamiento con Arava. La vacunación con vacunas vivas sin embargo no se recomienda. La vida media prolongada de Arava debería de considerarse cuando se contempla la administración de una vacuna viva después de suspender el tratamiento con Arava.
 
 

REACCIONES ADVERSAS

Reacciones adversas relacionadas con el uso de leflunomida en AR (artritis Reumatoidea), incluyen: diarrea, elevación de enzimas hepáticas [ALT (TGP) y AST (TGO)], alopecia y rash. En los estudios controlados, los siguientes efectos adversos fueron reportados, independientemente de la causalidad:

Totalidad del cuerpo: Reacción alérgica, Astenia, Síndrome catarral, Infección, Dolor abdominal, Dolor de espalda.

CARDIOVASCULAR: Hipertensión, Dolor toráxico.

GASTROINTESTIMAL: Anorexia, Diarrea, Dispepsia, Gastroenteritis, Enzimas hepáticas anormales, Nausea, Dolor abdominal/GI, Ulcera bucal, Vómitos

METABOLICO Y NUTRICIONAL: Hipokalemia, Pérdida de peso, Artralgia, Calambres de piernas, Transtornos Articulares, Sinovitis, Tenosinovitis.

SISTEMA NERVIOSO: Mareos, Dolor de cabeza, Parestesia.

SISTEMA RESPIRATORIO: Bronquitis, Aumento de la tos, Infección respiratoria, Faringitis, Neumonía, Rinitis, Sinusitis.

PIEL Y ANEXOS: Alopecia, Eczema, Prurito, Erupción, Sequedad de piel.

Adicionalmente, los eventos adversos siguientes han sido reportados en 1% a < de 3% de los pacientes con AR en los grupos de tratamiento con leflunomida en estudios clínicos controlados.

Totalidad del cuerpo: Absceso, quiste, fiebre, hernia, malestar general, dolor, dolor en la nuca, y dolor pélvico.

Cardiovascular: Angina de pecho, migraña, palpitación, taquicardia, vasculitis, vasodilatación, venas varicosas.

Gastrointestinales: Colelitiasis, colitis, constipación, esofagitis, flatulencia, gastritis, gingivitis, melena, moniliasis oral, faringitis, aumento de las glándulas salivares, estomatitis (o estomatitis aftosa), trastornos dentales.

Endocrinos: Diabetes mellitus, hipertiroidismo. Sistema linfático y hemático: anemia (incluyendo anemia por deficiencia de hierro), equímosis. Nutricional y Metabólico: Aumento de la creatinfosfoquinasa, edema periférico, hiperglicemia, hiperlipidemia. 

Sistema musculoesquelético: Artrosis, bursitis, calambres musculares, mialgia, necrosis ósea, dolor óseo, ruptura de tendones.

Sistema Nervioso: Ansiedad, depresión, boca seca, insomnio, neuralgia, neuritis, trastornos del sueño, sudoración, vértigo.

Sistema Respiratorio: Asma, disnea, epistaxis, trastornos pulmonares.

Piel y anexos: Acné, dermatitis de contacto, dermatitis fúngica, decoloración del cabello, hematoma, herpes simple, herpes zoster, trastornos ungueales, nódulos en la piel, nódulos subcutáneos, erupción maculopapular, desórdenes de la piel, decoloración de la piel, úlcera de la piel.

Sensaciones especiales: Visión borrosa, catarata, conjuntivitis, trastornos oculares, desórdenes del sentido del gusto.

Sistema Urogenital: Albuminuria, cistitis, disuria, hematuria, trastornos menstruales, monilasis vaginal, tratornos prostáticos, frecuencia urinaria.

Otros eventos adversos menos comunes vistos en estudios clínicos: Un caso de reacción anafiláctica que ocurrió en un estudio fase II después de una prueba de reexposición a la droga después de haberla suspendido por una erupción (raro); urticaria; eosinofilia; trombocitopenia transitoria (raro); y leukopenia <2000 G/L (raro). Una relación causal de estos eventos con leflunomida no ha sido establecida.
 

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Colestiramina y Carbón. La administración de colestiramina o carbón activado en pacientes (n=13) y en voluntarios (n=96) resultó en una rápida y significativa disminución del metabolito M1 (metabolito activo de leflunomida) en plasma (ver sobredosis).

Drogas hepatotóxicas. Efectos secundarios aumentados pueden ocurrir con leflunomida si se da concomitantemente con sustancias hepatotóxicas. Esto debe considerarse también cuando el tratamiento con leflunomida es seguido por tales drogas sin el procedimiento de eliminación apropiado. En un estudio pequeño de combinación de Arava con metotrexate (n=30) se observó una elevación en las enzimas hepáticas de dos a tres veces el valor normal en 5 de 30 pacientes. Todas las elevaciones se resolvieron, 2 aún con la continuación de ambos medicamentos y 3 después de discontinuar leflunomida. Una elevación mayor de 3 veces el valor normal se observó en otros 5 pacientes. Todos ellos se resolvieron, 2 aún continuando ambas drogas y 3 después de la discontinuación de leflunomida. Tres pacientes cumplieron los "criterios ACR" para biopsia hepática (1: Roegnik Grado 1, 2: Roegnik Grado IIIa). No se identificó interacción farmacocinética.
AINEs. En estudios in vitro se demostró que el metabolito M1 causó un incremento en el rango de la fracción libre de diclofenac e ibuprofen en 13% a 50% a concentraciones en el rango clínico. La significancia clínica de este hallazgo se desconoce, sin embargo, hubo un amplio uso concomitante de AINEs en estudios clínicos y no se observo efecto diferencial.
Tolbutamida. En estudios in vtiro el metabolito M1 demostró que causa aumentos en el rango de 13% a 50% en la fracción libre de tolbutamida a concentraciones en el rango clínico. La significancia clínica de este hallazgo no se conoce.
Rifampicina. La administración concomitante de una dosis única de Arava a pacientes recibiendo dosis múltiples de rifampicina, aumentaron los niveles pico del metabolito M1 (~40%) sobre aquellos vistos con Arava cuando se dio solo. Debido al potencial aumento en los niveles de Arava con dosis múltiples, debería de tenerse precaución si los pacientes que están recibiendo Arava recibirán también rifampicina.

Basado en:
"Nutrition and Arthritis", desde PCRM: http://www.pcrm.org/issues/Nutrition/_Curriculum/_nutr_curr_8.html
"Propuesta de Salud Natural para Chile", CDSN, ASM, IESN: http://www.geocicities.com/iesnchile/FileOff/ProSalud1.doc
 
 

PREAMBULO
   Todos los productos que se mencionan en este informe no constituyen medicamentos en la forma usualmente farmacológica que la medicina convencional suele clasificar a todas substancias útiles desde el punto de vista terapéutico.
   La medicina natural o el método natural trata todas esas substancias en el campo de los alimentos sin restricción poblacional. Si alguna pudiera estar en la frontera entre ambas concepciones, es necesario expresar que los suplementos, plantas o hierbas, o derivados de estas, tanto usadas individualmente o en combinación entre ellas son de libre acceso y pueden ser encontradas por lo general en los almacenes de salud natural o bien en cualquier buen supermercado donde se expendan alimentos. 
   Cuando declaramos una utilidad salutífera de alguna substancia alimentaria, no estamos pensando en farmacopolizarla, ni convertida administrativamente en fármaco o fitofármaco. Por el contrario, el uso espontáneo por parte de nuestra población y sus resultados deben fomentarse y monitorearse, como partes de un Plan de Salud Natural. Esto no es posible con los fármacos convencionales que deben ser rigurosamente recetados y documentados en farmacias. No así es el caso de los productos naturales, si se tiene en cuanta el nulo efecto adverso de todos los alimentos mencionados. De esta manera se estará contribuyendo a la ciencia de la medicina natural del siglo XX1 y al mismo tiempo a la toma de consciencia del consumidor. 
 
 

LA ARTRITIS REUMATOIDE NO CONSTITUYE UNA SENTENCIA DE MUERTE 
   En rigor, para la medicina convencional la artritis reumatoide es todavía un misterio, asegura Neil D. Barnard, M.D., Presidente del Comité de Médicos por una Medicina Responsable de los EE.UU. Más aún hasta 1os inicios de los 1800s no había reportes de este mal en los anales médicos. Algunos han sospechado que un virus o bacteria (salmonella, campylobacteria, tersina) [17, 18] pueda jugar un rol, desencadenando una reacción del sistema inmune.
   La artritis es tanto dolorosa para los pacientes como a menundo muy fustrante para los médicos fatmacológicos. Los anti-inflamatorios típicos usados en los tratamientos que pueden ayudar, se quedan transitoriamente sólo en el alivio y fracasan en definitiva para resolver todos los síntomas y nada pueden hacer para detener el daño progresivo de las articulaciones óseas que conduce a los afectados hacia el camino de la cirugía o la pérdida de las funciones y posiblemente a la muerte.
   La artritis es un término que involucra a un grupo de afecciones relacionadas, entre las cuales están: osteoartritis (pérdida gradual de cartílagos y problemas oseo-articulares) y la artritis reumatoidea AR (inflamaciones y daños articulares). El primer caso lo padecen el 85% de la población sobre los 70 años; el segundo, como se dijo ha sido denominado como uno de los misterios médicos. 
   En ambos casos, el rol de la dieta y el estilo de vida juegan un papel importante, incluyendo los casos en que existen factores predisponentes o genéticos. Actualmente el factor alimentario se impone para explicar y tratar con éxito gran parte de los problemas reumaoideos.
   Desafortunadamente, el auge de la farmacología desde los 1950s nos distrajo suficientemente del poder de largo plazo de la dieta natural como factor de salud y nos sumió en la nueva Cultura del Fármaco y la iatrogenia oculta y asociada que aún prevalece.
   Hasta no hace más de una década, que el rol de la nutrición en la artritis era tema controversial. Fue a principios de los 1990s que los estudios establecieron su rol más allá de toda duda. 
   Entre los seguidores del método natural, hoy no existen dudas que la nutrición natural puede ayudar, en la mayoría de los casos sin medicinas farmacológicas, técnicamente sin fármacos. Los alimentos afectan de dos maneras principales. Primero, ciertos alimentos eventualmente pueden provocar síntomas de la artritis reumatoide, y eliminados esos alimentos mejoran y a veces remiten enteramente el problema. Segundo, ciertos ácidos grasos tiene una acción anti-inflamatoria y pueden reducir los dolores articulares, la rigidez y la inflamación. 
   Igualmente, existe toda una dietaria natural coadyudante, que incluye vitaminas, minerales, otros fitonutrientes nutrientes esenciales y elementos botánicos importantes.
   Así, la medicina natural tiene presente tres elementos dietarios:
Factores alimenticios que pueden gatillar las artitis: consumo excesivo de carnes rojas, azúcar, grasas, sal, cafeína y algunas plantas, granos y frutos como algunos cítricos, tomates y berenjenas y muy eventualmente el maiz que pueden actuar como "gatillantes" del problema artrítico. 
Factores alimenticios que pueden aliviar o prevenir: Disminución de la cantidad total de grasas consumidas, uso preferentes de aceites polinsaturados y una dieta de alto contenido de frutas y vegetales ricos en hierro, Vitaminas C y E. Importantes alimentos lo constituyen los granos integrales y las leguminosas.
Suplementos alimenticios que pueden aliviar o prevenir: Suplementos de ácidos grasos omega-3 y omega-6, vitaminas antioxidantes que controlen los radicales libres que atacan las coyunturas. En especial son recomendados como típicos, aceite de linaza, hierbas desafiebrantes o antipiréticas.
 
 

Alimentos desencadenantes.
   En 1981, la revista especializada Britrish Medical Journal reporta el caso de una mujer que padecía de AR la cual sorpresivamente remitió cuando los médicos descubrieron que sus síntomas después de 25 años de sufrimientos eran provocados por los productos que contenían maiz. Se eliminaron estos productos y los signos simplemente desaparecieron [1].
   The Lancet, prestigiosa revista médica británica (Oct. 12, 1991) da cuenta de una experiencia conducida por un equipo de investigadores escandinavos en Oslo y testeada cuidadosamente por los estándares médicos de la década [2]. La base de su éxito fue una estricta dieta dinámica (con evolución en 3 etapas dietéticas) basada en vegetales, y que evitó productos agraviantes de la enfermedad, tales como sal, condimentos muy picantes, preservantes químicos, bebidas alcohólicas, té y café.
   Numerosos casos de consumo de productos lácteos han sido asociados a problemas de dolorosas artritis, como para seguir ignorando el efecto de las proteínas lácteas. En la mayoría de estos casos, eliminando la leche y todos sus derivados, los síntomas desaparecían. [9] Algunos investigadores se han atrevido a portular que quizás la leche y sus derivados sea el principal ofensor en la mayoría de los casos [10].
   Dos partes de la dieta "normal" -productos cárneos y alcohol- incrementan por ejemplo el riesgo de la gota. En particilar, la dieta occidental es alta en proteínas, especialmente las provenientes de la carne. El ácido úrico es producido a partir de la descomposición de las proteínas que consumimos. La mayoría de las especies animales carnívoras poseen enzimas en sus cuerpos para eliminar naturalmente el ácido úrico. Sin embargo, los humanos, insectos, aves y reptiles conservan el ácido úrico, porque aparentemente es un anti-oxidante parecido a la Vitamina C. Cuando consumimos suficientemente Vitamina C -ya sea desde vegetales o de suplementos dietarios- el organismo la prefiere y posiblemente deja de emplear el ácido úrico. De allí que entre los vegetarianos, el terrible padecimiento de la gota no posea incidencia.
 

Dieta vegetariana.

   Numerosos estudios han mostrado que, si es debidamente testeada, la sensibilidad dietaria puede ser identificada en el 20 al 60% de las personas. En el mundo del método natural, se reconoce sin dudas que las dietas vegetarianas estrictas y bien balanceadas benefician al menos a la mitad de los pacientes artríticos, incluyendo para aquellos que no se le han identificado un factor específico gatillante de sus problemas [2-6].
   Es comproble la baja incidencia de los problemas artríticos comunes entre los lactovegetarianos (vegetarianos que consumen también derivados de la leche). Pero entre los veganos la incidencia es casi cero. Los veganos son vegetarianos muy estrictos, que han desterrado todo tipo de consumo animal, incluyendo la leche, los huevos, la miel, etc. En el mundo, son los que gozan en promedio mejor salud y bienestar. Estos han reducido radicalmente la cantidad de grasas desde la dieta y en consecuencia han alterado positivamente la composición de los aceites grasos, que como se expresa más adelante juegan un papel estratégico en el combate contra las artritis. [5] El mundo científico deberá dar más credibilidad a este grupo humano. Su dieta podrá considerarse hasta como un factor terapéutico.
 
 

ALIMENTOS BENEFICIOSOS Y LOS SUPLEMENTOS DIETARIOS. 

El mecanismo anti-inflamatorio de los aceites naturales
   Las grasas que consumimos en la dieta determinan la composición de los lípidos en nuestras membranas celulares.
   La inflamación es controlada por las prostaglandinas (ptg) y otros compuestos producidos en el proceso celular. Tres pgt son relevantes en estos casos, las denominadas pgt E-1, E-2 y E-3. En partcular, la ptg E-2 juega un rol inflamatorio, que se traduce en costos de tejidos corporales. Esta es producida desde ácido araquidónico (aa) el cual a su vez está presente profusamente en las carnes (en la dieta omnívora media se ingiere entre 200-1.000 mg de aa) o indirectamente desde ácido linoléico, el cual a su vez proviene desde aceites cocinados, especialmente de maíz, maravilla y algodón. Las plantas vegetales no poseen aa porque no poseen enzimas para hacerlo.
   Los beneficiosos ácidos gama-linolénicos (agl), del grupo omega-6, difíciles de encontrar en el mundo vegetal, están contenidos en el aceite de borraja (planta salutífera y comestible) y en la rosa del atardecer (evenning primrose), son convertidos en ptg E-1. Igualmente, los ácidos alfa-linolenicos (aal), del grupo omega-3, están contenidos en muchas plantas de hojas verdes, semillas y frutas, son convertidos en nuestro organismo en ptg E-3. A diferencia de la ptg E-2, ambas prostaglandinas tienen un efecto anti-inflamatorio.
   Los aceites naturales ricos en aal y agl se muestran a continuación:

Acidos alfa-linolénico presentes en aceites naturales [7-8]
Canola			11%
Linaza			53%
Soja			7%
Nuez			10%
Germen de trigo			7%
Acidos gama-linolénico presentes en aceites naturales
Borraja			24%
Evening primrose			8-10%

   Como se dijo, las grasas que obtenemos en la dieta determinan la composición de los ácidos grasos en las membranas de las células. A su vez, esos lípidos alojados en las membranas influyen en que tipo de acciones predominarán en las prostaglandinas. La dieta típica occidental incluye hasta 20 veces más la cantidad de ácido linoléico que la de alfa-linolénico. El primero es factor de E-1, inflamatorio, a través del ácido araquidónico y el segundo como hemos visto como precursor de E-3, anti-inflamatorio. Debido a esto es que el occidental está más propenso a las deformaciones inflamatorias.
   De aquí que las dietas ricas en carnes y aceites cocinados del tipo de maíz o de algodón alientan la incorporación de aceites no útiles en la membranas celulares, y son factores de inflamación. Estas grasas bloquean las enzimas que podrían poner a disposición los recursos anti-inflamatorios. [8, 14, 15, 16] Un rebalance dietario puede perfectamente producirnos inmensos beneficios
 

Alimentos y suplementos dietarios naturales antioxidantes

   Los radicales libres (RL) deben mirarse seriamente, a veces causan más daños que los mejores fármacos. Poderosas, inestables y destructivas moléculas, provienen desde el medio ambiente, como subproductos derivados desde ciertos químicos que consumimos, entre los cuales están obviamente los fármacos. También desde nuestra propia producción metabólica y como parte importante de procesos inmunológicos, producidos por nuestras células sanguíneas para usarse como armas contra bacterias invasoras. A nivel interno, son especialmente un problema en las articulaciones que ya están inflamadas. 
   Las células se protegen a sí mismas de los RL con antioxidantes posicionados en la membrana celular. Los antioxidantes comunes incluyen beta-caroteno, Vitamina E y Vitamina C naturales, todas provenientes desde las plantas, hierbas y frutas que consumimos, especialmente desde los alimentos insertos en la lista de más abajo o bien desde suplementos no sintéticos de los mismos. Además, en particular la Vitamina C es importante en cuanto repara la Vitamina E que haya sido dañada en la batalla contra el exceso de radicales libres. Antioxidante en los alimentos

Fuente	Vitamina C (mg)	ß-caroteno (mg)	Vitamina E (mg)
Manzana (1)	8	0.04	0.8
Broccoli	116	1.3	1.3
Brusselas	96	0.67	2.0
Zanahorias (1)	7	12.0	3.0
Coliflor	68	0.01	0.1
Arvejas	2	0.02	5.1
Pomelo (1)	94	0.38	0.64
Porotitos verdes	2	0	4.1
Piña	24	0.02	0.16
Arroz integral	0	0	4.0
Poroto de soja	3	0.01	35.0
Espinaca (fresca)	16	2.3	1.1
Frutillas	85	0.02	0.18
Camote (1)	28	15.0	5.9
Nota: El tamaño dietario está en tazas, excepto cuando se expresa en unidades.
FuentesFFuentes: Pennington JAT. Bowes and Church’s Food Values of Portions Commonly Used. 16th Edition, Philadelphia, J.B. Lippincott, 1994, and McLaughlin PJ, Weihrauch JL. Vitamin E content of foods. J Am Dietetic Asso 1979;75:647-65.

Por su parte, el consumo de hierro en estos casos debe controlarse. El hierro agrava el ataque de los RL. Este mineral cataliza la producción de los RL y también incrementa el daño que ocasionan. Desde el punto de vista del método natural, el consumo de hierro desde la carne debe ser rigurosamente controlado, en cuanto la carne contiene un tipo de hierro, llamado hemo-hierro que el cuepo no puede bien regular, menos en estos casos de artritis. Al contrario, pueden si obtenerse este apreciado microelemento desde vegetales, como granos, legumbres y frutas, que si lo contienen pero en forma que el organismo humano puede más fácilmente controlar.
 

Una vitamina especial y dos aminoácidos relacionados [19] 

   Los artríticos suelen presentar por lo general carencias de Vitamina C.  
   En realidad, para el método natural la Vitamina C constituye un macronutriente. A la altura del siglo XXI es requerida definitivamente en cantidad notablemente mayor a la dosis conservacionista de la FNB norteamericana. La ingesta media propuesta por diversas personalidades científicas relacionadas con la salud natural, como el Profesor Linus Pauling, PhD, y su discípulo en el innovador campo de la medicina celular, Matthias Rath, M.D., es definitivamente sobre los 1.000 mg diarios, como consumo dietario. El Dr. Pauling, Físico, dos veces Premio Nobel (Química/54, Paz/64) cuyas investigaciones en el campo de los polipéptidos abrió el camino a la Biología Molecular, hasta los pasados 90 años consumía alrededor de 17.000 mg diarios. 
   Respecto a la AR, la Vitamina C posee una poderosa influencia. El papel de la Vitamina C en la nutrición de nuestro sistema inmunológico ha sido estudiada copiosamente. Sin embargo no siempre se reconoce como base estratégica para que los procesos autoinmunes se desarrollen con normalidad y los anticuerpos reconozcan bien nuestras propias células, y no nos agredan desencadenado procesos inflamatorios aparentemente curativos.
   Tampoco su importancia está remitida sólo como un antioxidante poderoso y colaborador de la Vitamina E en el combate de los RL, como fue mencionado más arriba. También la Vitamina C cumple un papel importante en la relajación muscular, necesaria mas que nada en los afectados por el dolor artrítico.
   Pero el papel más relevante de la Vitamina C en la AR, es que participa en la síntesis del colágeno. El colágeno es una proteína del tipo de las holoproteínas fibrosa que une las células de nuestros tejidos. Como holoproteína, el colágeno está formado sólo por aminoácidos, en cuya secuencia participan la glicina y la prolina más un tercer aminoácido cualquiera. De esta especial característica, el artrítico debe ocuparse también de obtener buenas fuentes aminoácidos de glicina (soja, sésamo, berro, espinaca) y prolina (soja, gluten de trigo, pepa de calabaza).
   En realidad la artritis es un término genérico que agrupa a más de 200 enfermedades relacionadas con el colágeno. De aquí que un buen colágeno nos provee de buenos tejidos y nos preserva de sufrimiento innecesario.
 

Otros suplementos dietarios importantes

   Algunas plantas, especies o hierbas pueden ayudar complementariamente todo tratamiento artrítico. En especial mencionamos tres, el jengibre, la uña de gato y el romero.
El jengibre. El jengibre, Zingiber officinale, ha sido usado por la medicina ayurvédica por siglos en la India como tratamiento de la artritis. En occidente, en estudios in vitro han comprobado su efecto anti-inflamatorio, bloqueando enzimas que producen las prostaglandinas inflamatorias. La misma acción ha sido demostrada en test de sangre aplicados a voluntarios humanos. El jengibre está clasificado como muchas otras plantas y salutíferas hierbas como GRAS (Generally Reconized as Safety) por el Departamento de Salud de los EE.UU. [11]
Uña de gato. La uña de gato, Uncaria tomentosa, de la familia Rubiaceae, una inocua planta del amazonas peruano, que crece en los bosques tropicales desde Beliza hasta el Perú. Usada desde siempre por los nativos y por muchos peruanos y nortinos chilenos como te bebestible general. Los peruanos precolombinos la tenían por mágica y saludable. Los peruanos actuales, principalmente a nivel campesino y popular, la toman, haciendo una infusión con la corteza que cubre la liana, contra los males reumáticos y los tumores. Esta planta ha sido investigada en los últimos 10 años, en extenso desde el punto de vista químico, es así que se ha reportado la existencia de mas de 50 compuestos químicos presentes en la corteza, tallo y raíces como también en las hojas, que sugieren el uso de la Uña de Gato (UG) primordialmente para aliviar estados de inflamación. [20, 21, 22] Con eficacia comparable, también es usada la chuchuhuazi, equivalente ecuatoriano/peruano de la Uña de Gato.
El Romero. El Romero, Rosmarinus officinalis, arbusto muy socorrido en nuestros campos chilenos. Su uso fue popularizado por el extraordinario caso real de una monarca europea. En 1235, la reina Isabel de Hungría quedó paralítica a los 72 años, martirizada por la gota y el reumatismo. Un ermitaño mezcló vino con romero y lavanda, se lo untó sobre las piernas, la curó y hasta recobró tanta lozanía, al extremo de que el rey de Polonia la pidió en matrimonio. La mezcla es conocida como Agua de la Reina de Hungría y durante siglos se ha usado externamente para curar múltiples dolencias. 
Otras especies. Otras especies como el clavo de olor, ajo tumeric y cumin han mostrado similares cualidades anti-inflamatorias en el tubo de ensayo. [11, 12, 13] 
 

EL PROGRAMA LEZAETIANO [23] 

   El Dr. Manuel Lezaeta Acharán (MLA), inteligente Abogado chileno, Naturista y destacado discípulo del Padre Tadeo de Vinsent, dedicó más de 40 años al estudio y práctica del método natural. En Chile y, posteriormente, desde su residencia en México, sus conceptos expresados en su "Doctrina Térmica", han influido notablemente en todos los Naturópatas y Médicos Naturistas de habla hispana. Dejó un legado de varios libros que hoy constituyen textos de consulta obligada en salud natural, en especial su "Medicina Natural al Alcance de Todos". Su plan de salud natural ha sido aplicado con éxito en inumerables casos de artritis reumatoide (AR) y otros relacionados.

Simples causas
   Según MLA, las causas de la AR son simplemente un estado de congestionamiento crónico alcanzado cuando la sangre se hace tan impura que no nutre adecuadamente a las células de nuestro cuerpo. Los factores determinantes son las malas digestiones crónicas y deficiente eliminación de los deshechos tóxicos por la piel, los riñones, las vías respiratorias y los intestinos, y a veces el escenario tóxico está predipuesto por nuestra genética anterior.
   Los materiales extraños se acumulan por medio de una alimentación mal sana, a base de carnes, leche, huevos, azúcar y productos refinados, alcohol, café, té y bebidas sintéticas, mariscos y pescados. Junto a ello, recibimos los agresivos químicos de un ambiente contaminado y de la ingestión de malos fármacos. Todo ello, sobreesfuerza al hígado, intoxica al organismo con producción de ácido úrico, que se deposita especialmente en los músculos y en las articulaciones, y otros metabolitos que desencadenan imprevisibles efectos indeseados. Tratamiento natural En sumario, MLA plantea 8 medidas recuperadoras de la capacidad autocurativa del cuerpo humano para vencer la AR:

TERAPIAS COMPLEMENTARIAS O ALTERNATIVAS

   La hidroterapia, el Yoga, los ejercicios psicofísicos, elixires florales, aromaterapia, la acupresión, masoterapias, Reiki y otras terapias aplicables sin contraindicables pueden colaborar en aliviar y restablecer condiciones antes invalidantes. Todas estas disciplinas requieren un marco institucional que las favorezcan sin represión. Así podrán colaborar extensivamente para el bienestar humano.
 

REFERENCIAS:
1. Williams R. Rheumatoid arthritis and food: a case study. Br Med J 1981;283:563.
2. Kjeldsen-Kragh J, Haugen M, Borchgrevink CF, et al. Controlled trial of fasting and one-year vegetarian diet in rheumatoid arthritis. Lancet 1991;338:899-902.
3. Hicklin JA, McEwen LM, Morgan JE. The effect of diet in rheumatoid arthritis. Clin Allergy 1980;10:463.
4. Panush RS, Carter RL, Katz P, Kowsari B, Longley S, Finnie S. Diet therapy for rheumatoid arthritis. Arth Rheum 1983;26:462-71.
5. Skoldstam L. Fasting and vegan diet in rheumatoid arthritis. Scand J Rheum 1986;15:219-23.
6. Kjeldsen-Kragh J, Haugen M, Borchgrevink CF, Forre O. Vegetarian diet for patients with rheumatoid arthritis—status: two years after introduction of the diet. Clin Rheum 1994;13:475-82.
7. Hunter JE. n-3 Fatty acids from vegetable oils. Am J Clin Nutr 1990;51:809-14.
8. Mantzioris E, James MJ, Gibson RA, Cleland LG. Dietary substitution with an alpha-linolenic acid-rich vegetable oil increases eicosapentaenoic acid concentrations in tissues. Am J Clin Nutr 1994;59:1304-9.
9. Skoldstam L, Larsson L, Lindstrom FD. Effects of fasting and lactovegetarian diet on rheumatoid arthritis. Scand J Rheumatol 1979;8:249-55.
10. Lithell H, Bruce A, Gustafsson IB, et al. A fasting and vegetarian diet treatment trial on chronic inflammatory disorders. Acta Derm Venereol 1983;63:397-403.
11. Srivastava KC. Effect of onion and ginger consumption on platelet thromboxane production in humans. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 1989;35:183-5.
12. Srivastava KC. Antiplatelet principles from a food spice clove (Syzgium aromaticum L). Prostglandins Leukot Essent Fatty Acids 1993;48:363-72.
13. Srivastava KC, Tyagi OD. Effects of a garlic-derived principle (ajoene) on aggregation and arachidonic acid metabolism in human blood platelets. Prostglandins Leukot Essent Fatty Acids 1993;49:587-95.
14. Phinney SD, Odin RS, Johnson SB, Holman RT. Reduced arachidonate in serum phospholipids and cholesteryl esters associated with vegetarian diets in humans. Am J Clin Nutr 1990;51:385-92.
15. Siguel EN, Maclure M. Relative activity of unsaturated fatty acid metabolic pathways in humans. Metabolism 1987;36:664-9.
16. Okuyama H. Minimum requirements of n-3 and n-6 essential fatty acids for the function of the central nervous system and for the prevention of chronic disease. Proc Exp Biol Med 1992;200:174-6.
17. Inman RD. Antigens, the gastrointestinal tract, and arthritis. Rheum Dis Clin NAm 1991;17:309-21.
18. Aoki S, Yoshikawa K, Yokoyama T, et al. Role of enteric bacteria in the pathogenesis of rheumatoid arthritis: evidence for antibodies to enterobacterial common antigens in rheumatoid sera and synovial fluids. Ann Rheum Dis 1996;55:363-9.
19. Hesnain Walji. Vitamin C.
20. Manuel Sandoval Chacón Ph.D.,,Jane H. Thompson1, Xiao-Jinh Zhang MD, Xiaoping Liu Ph.D.,X. LIU, Elizabeth E. Mannick MD, Halina Sadowska- Krowicka MD, Randi M. Charbonnet1, David A. Clark MD1 and Mark. J. S. Miller Ph.D. Albany Medical College, Department of Pedriatics Physiology & Cell Biology, Albany, New York 12208, USA Louisiana State University, Escuela de Medicina,Departamento de Pediatría y Centro del Cáncer Stanley S. Scott, New Orleans, LA 70112, USAAbril/2002. Acciones antinflamatorias de la Uña de Gato Uncaria tomentosa (Willd.) DC : rol del NF-kB.
21. Manuel Sandoval Chacón, PH.D. Departamento de Pediatría, Fisiología y Biología Ceii, Albany Medical College, Albany New York y Universidad Nacional Agraria de la Selva, Tingo María - PERU. Capacidad Antioxidativa De La Uña De Gato: Comparativo De Varias Formas De Procesamiento. 
22. Federico R. León, Ph.D. y Fernando Cabieses, MD, Dr. Biol., F.A.C.S. Accion Inmunoestimulante De La Uncaria Tomentosa ("Uña De Gato").
23. Manuel Lezaeta Acrarán. Medicina Natural al Alcance de Todos.