อาณาจักรล้านนา เริ่มเสื่อมลงในปลายรัชสมัยพญาแก้ว เมื่อกองทัพเชียงใหม่ได้พ่ายแพ้แก่เชียงตุงในการทำสงคราม เสียชีวิตไพร่พลลงเป็นจำนวนมาก ประกอบกับเกิดอุทกภัยขึ้นในเมืองเชียงใหม่ ทำให้เสียชีวิตผู้คนลงอีกเป็นจำนวนมาก ทำให้บ้านเมืองเริ่มเกิดความไม่มั่นคง หลังจากพญาแก้วสิ้นพระชนม์ก็ได้มีการจลาจลแย่งชิงราชสมบัติ ขุนนางมีอำนาจมากขึ้น ถึงกับแต่งตั้งหรือถอดถอนเจ้าได้ เมื่อศูนย์กลางอำนาจเกิดสั่นคลอน เมืองในปกครองจึงแยกตัวเป็นอิสระ แย่งชิงอำนาจ และไม่ส่งเครื่องราชบรรณาการ

เมื่อกรุงศรีอยุธยาแตกครั้งที่ ๑ พม่าได้เข้ายึดครองเมืองเชียงใหม่เป็นประเทศราชแล้วแล้ว ผู้ที่ทำการยึดเมืองเชียงใหม่ก็คือ พระเจ้าบุเรงนอง ไม่ใช่เมืองเชียงใหม่อย่างเดียวที่เป็นเมืองขึ้น เมืองที่เคยเป็นเมืองลูกหลวงของเมืองเชียงใหม่ก็ต้องไปเป้นประเทศราชด้วย ในช่วงแรกนั้นทางพม่ายังไม่ได้เข้ามาปกครองเมืองเชียงใหม่เสียโดยตรง เนื่องจากยุ่งอยู่กับกรุงศรีอยุธยาอยู่ แต่ยังคงให้พระเจ้าเมกุฎิ ทำการปกครองบ้านเมืองต่อตามเดิม แต่ทางเชียงใหม่จะต้องส่งเครื่องราชบรรณาการไปให้หงสาวดี ต่อมาพระเจ้าเมกุฎิทรงคิดที่จะตั้งตนเป็นอิสระ ฝ่ายพม่าจึงปลดออกและแต่งตั้งพระนางราชเทวี หรือ พระนางวิสุทธิเทวี เชื้อสายราชวงค์มังรายพระองค์สุดท้าย ขึ้นเป็นเจ้าเมืองเชียงใหม่แทน จนกระทั่งพระนางราชเทวีสิ้นพระชนม์ ทางฝ่ายพม่าจึงได้ส่งเจ้านายทางฝ่ายพม่ามาปกครองแทน เพื่อคอยดูแลความเรียบร้อยของเมืองเชียงใหม่ ในสมัยนั้นเมืองเชียงใหม่เกือบจะเป็นเมืองพระยามหานครของพม่าแล้ว อีกประการหนึ่งก็เพื่อที่จะเกณฑ์พลชาวเชียงใหม่ และ เตรียมเสบียงอาหารเพื่อไปทำศึกสงครามกับทางกรุงศรีอยุธยา

อาณาจักรล้านนาในฐานะเมืองขึ้นของพม่าไม่ได้มีความสงบสุข มีแต่การกบฎแก่งแย่งชิงอำนาจกันอยู่ตลอดเวลา ไม่ใช่แต่เมืองเชียงใหม่อย่างเดียว เมืองอื่นๆในล้านนาก็ด้วย

เมื่อพม่าจะเข้ามาปกครองเมืองเชียงใหม่อย่างจริงจังอีกครั้งในปี พ.ศ. ๒๓๐๖ พม่าได้ใช้ล้านนาเป็นฐานสำคัญในการยกกองทัพเข้าไปตีกรุงศรีอยุธยา และ เป็นช่วงที่กรุงศรีอยุธยากรุงแตกครั้งที่ ๒ ดังนั้นอาณาจักรล้านนาจึงตกเป็นเมืองขึ้นของพม่ากว่า ๒๑๖ ปี ก่อนที่จะมารวมกับสยาม